12月18日，翰森制藥發(fā)布公告，公司與默沙東簽訂全球獨(dú)家許可協(xié)議，授予默沙東開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化臨床前口服小分子長(zhǎng)效胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑HS-10535的全球獨(dú)家許可。翰森制藥將獲得1.12億美元首付款，交易總額最高達(dá)19億美元。翰森制藥在許可協(xié)議特定條件下，可能在中國內(nèi)地、香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)共同推廣或獨(dú)家商業(yè)化該產(chǎn)品。
一款尚處于臨床前的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，何以獲得默沙東的青睞？
GLP-1受體激動(dòng)劑掀起了降糖減重?zé)岢保|美元的賽道吸引眾多藥企入局。隨著常見的注射劑型開發(fā)入局者增多，便捷的口服劑型更具有差異性，但研發(fā)難度不小。目前的研發(fā)方向主要有兩個(gè)方向：多肽類口服GLP-1受體激動(dòng)劑、口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑。
在多肽類口服GLP-1受體激動(dòng)劑的開發(fā)上，諾和諾德醫(yī)學(xué)資訊此前曾發(fā)文稱，肽類藥物因口服生物利用度差，通常注射給藥，其口服給藥的難點(diǎn)在于克服各種吸收的物理和生理屏障，包括胃腸道酶降解、胃腸道黏液層捕獲、細(xì)胞旁或跨細(xì)胞運(yùn)轉(zhuǎn)中的分子屏障、個(gè)體間變異性等障礙。已研發(fā)成功的口服司美格魯肽，便是通過添加一種名為SNAC的促進(jìn)吸收劑，幫助了大分子的司美格魯肽吸收。
圍繞GLP-1靶點(diǎn)篩選小分子減肥藥物是另一個(gè)研發(fā)方向，很多藥企都在努力尋找合適的小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，目前尚無產(chǎn)品獲批上市。Insight數(shù)據(jù)庫顯示，禮來、羅氏、輝瑞、阿斯利康/誠益生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、信立泰、聞泰醫(yī)藥等企業(yè)都在積極推動(dòng)口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑的開發(fā)。
口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑研發(fā)進(jìn)展最快的是禮來的Orforglipron。今年1月，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，禮來從Chugai引進(jìn)的Orforglipron，在中國已啟動(dòng)新一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
今年9月，上述信息公示平臺(tái)亦顯示，恒瑞醫(yī)藥在國內(nèi)啟動(dòng)了一項(xiàng)Ⅲ期臨床，以評(píng)價(jià)HRS-7535與達(dá)格列凈相比在成人2型糖尿病患者中的有效性和安全性。HRS-7535是一種新型口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，擬開發(fā)用于治療2型糖尿病和減重。就在今年5月，恒瑞醫(yī)藥曾將其具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GLP-1產(chǎn)品組合許可給美國Hercules公司，這項(xiàng)交易總額超60億美元，其中就包括了HRS-7535。
輝瑞亦在布局口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，不過遭遇多次波折，研發(fā)進(jìn)程落后。國內(nèi)藥企方面，在口服小分子GLP-1受體抑制劑研發(fā)上，除了恒瑞醫(yī)藥外，碩迪生物的GSBR-1290、信立泰的SAL0112、華東醫(yī)藥的HDM1002、銳格醫(yī)藥的RGT-075等也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
新京報(bào)記者 王卡拉
校對(duì) 穆祥桐
